Ще два десятиліття тому біомаркери в онкологічних дослідженнях сприймалися як інструмент для виявлення однієї конкретної мутації в окремому гені. Найбільш популярними мішенями були KRAS, EGFR та BRAF — науковці шукали «молекулярні цілі», щоб підібрати під них відповідну терапію. Цей підхід демонстрував результативність, але його можливості були вельми обмеженими.
Сьогодні фундаментальна парадигма змінилася: комплексне геномне профілювання дає можливість одночасного виявлення численних клінічно значущих генетичних змін у різноманітних типах пухлин, відкриваючи двері для по-справжньому індивідуалізованого лікування.
Трансформація, яка відбулася за останні роки, вражає: біомаркери не лише допомагають відбирати пацієнтів для лікування, а й кардинально змінюють структуру клінічних досліджень — починаючи від проектування й закінчуючи регуляторними рекомендаціями.
Масштабне дослідження, яке охопило більш ніж 17 000 траєкторій розробки онкологічних препаратів у період з 2000 по 2015 роки, продемонструвало, що клінічні випробування з використанням біомаркерів мають майже вдвічі вищу ймовірність успішного завершення — близько 10 %, у той час як виявлені у дослідженнях без біомаркерів цей показник становить лише близько 5 %. Особливо цей ефект помітний у фазах I та II.
Нова архітектура клінічних досліджень передбачає декілька ключових методів:
-
Адаптивні дизайни. Застосовують біомаркери для динамічного перерозподілу пацієнтів між різними терапевтичними групами під час проведення дослідження. Класичним прикладом є дослідження BATTLE при раку легені, де 11 біомаркерів керували адаптивною рандомізацією в чотири терапевтичні рукави. Крім того, такі біомаркери дають змогу ухвалювати рішення «продовжити чи зупинити» (go/no-go) на основі проміжних кінцевих показників, таких як співвідношення виживаності без прогресування (ВБП), зміни рівня циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA), а також транскриптомічні зсуви. Ці проміжні аналізи широко використовуються для коригування розміру вибірки, терапевтичних груп або для уточнення цільової популяції на основі накопичених даних.
-
Кошикові дослідження (basket trials). Подібний дизайн об’єднує пацієнтів із різною локалізацією пухлин, але зі спільним біомаркером. Замість класичної схеми «рак легені —> ця терапія» застосовується логіка «мутація BRAF —> відповідна терапія незалежно від місця пухлини». Наприклад, такий підхід дозволив розширити показання для інгібіторів BRAF на недрібноклітинний рак легені.
- Парасолькові дослідження (umbrella trials). Це дзеркальне відображення кошикового дизайну. Тут оцінюються різні препарати або терапії в межах одного типу раку з класифікацією пацієнтів за молекулярними підтипами. Яскравим прикладом є HER2-низький рак молочної залози. Ця категорія, що охоплює приблизно 50 % пацієнтів, раніше вважалася HER2-негативною і лікувалася здебільшого хіміотерапією або гормональною терапією із субоптимальними результатами. У дослідженні DESTINY-Breast04 за участі 557 раніше лікованих пацієнтів трастузумаб дерукстекан подвоїв медіану ВБП: 10 місяців порівняно з 5 місяцями у групі хіміотерапії. Крім того, FDA розширило показання й на HER2-ультранизькі випадки на підставі результатів DESTINY-Breast06, де ВБП становила 13 місяців проти 8 у контрольній групі.
Оптимальний відбір пацієнтів особливо важливий на ранніх фазах клінічних досліджень. Зараз менше 10 % онкологічних препаратів, які проходять дослідження фази I, врешті-решт отримують реєстрацію (ще нижчий відсоток спостерігається у випадку імунотерапевтичних засобів).
Важливу роль відіграють масштабні геномні скринінгові проєкти, такі як NCI-MATCH, які дають змогу ідентифікувати пацієнтів із рідкісними мутаціями та включати їх у біомаркерно орієнтовані клінічні випробування. Використання панелей тестування на зразок FoundationOne дозволяє досліджувати численні гени одночасно, значно підвищуючи ефективність відбору. Прескринінг через електронні медичні історії пацієнтів і реєстри онкологічних захворювань допомагає виявити потенційно відповідних пацієнтів ще до проведення повноцінного геномного тестування — шляхом обробки біомаркерів, що входять до стандартних панелей. Такий підхід дозволяє уникнути повторних біопсій, використовуючи архівні зразки крові чи тканини.
Окремий інструмент клінічної практики — молекулярні пухлинні консиліуми (molecular tumor boards), які представлені мультидисциплінарними командами онкологів, хірургів і радіологів. Вони спільно аналізують доступні тести, молекулярні аномалії, поточні дослідницькі протоколи і допомагають обирати оптимальні терапевтичні стратегії для конкретного пацієнта.
Інтеграція геномного тестування у клінічні дослідження породжує суттєві операційні виклики, зокрема:
- Обговорення центрального (наприклад, секвенування нового покоління – NGS) проти локального тестування. Центральне NGS забезпечує високу стандартизацію, але з довшим часом на обробку та затримками у отриманні результатів, що може уповільнити набір учасників дослідження. Локальне тестування проводиться швидше, але його результати можуть варіюватися між лабораторіями.
- Гібридний підхід, який поєднує локальні лабораторії для швидкого скринінгу відповідності із центральним тестуванням для валідації результатів, дозволяє балансувати між оперативністю та надійністю.
Поза межами лабораторій виникають додаткові складнощі:
- Необхідність інтеграції даних між різними лабораторіями, клінічними центрами та пацієнтами.
- Координація діагностичних процесів.
- Потреба у належній інфраструктурі, такій як біобанки, а також кваліфікований персонал.
Частково ці завдання вирішують контрактні дослідницькі організації (CRO), які набувають дедалі більшої роль, пропонуючи централізовані лабораторні мережі, координацію роботи різних вендорів, біоінформатичну підтримку і експертну допомогу у відборі пацієнтів.
У майбутньому ключовими напрямками є:
-
Циркулююча пухлинна ДНК (ctDNA). Аналіз ctDNA відкриває неінвазивне «вікно» у генетичний склад пухлини. Він використовується для моніторингу відповіді на терапію, виявлення набутих механізмів резистентності — все через простий аналіз крові. Прикладом є виявлення мутацій ESR1 у ctDNA у пацієнтів із ER-позитивним раком молочної залози, що свідчить про резистентність до ендокринної терапії та зменшення ефективності інгібіторів ароматази. Тим пацієнтам доступні пероральні селективні модульні деградаційні препарати естрогенних рецепторів (SERD), як-от елацестрант, який отримав схвалення FDA у 2023 році для лікування ESR1-мутантного метастатичного раку молочної залози після ендокринної терапії.
-
Моніторинг ctDNA в режимі реального часу відкриває можливості для адаптивних дизайнів досліджень і стратегій розширення вибірки на основі мінімальної залишкової хвороби (MRD). Статус MRD-негативності вже визнаний сурогатною кінцевою точкою, що корелює з виживаністю без прогресування, сприяючи пришвидшенню регуляторних рішень і доступу до нових ліків.
- Мультіомічні стратегії. Наступним кроком розвитку є інтеграція даних геноміки, протеоміки, транскриптоміки та аналізу пухлинного мікрооточення для формування цілісного «голістичного» профілю пацієнта. Мультіомічний підхід обіцяє оптимізувати кінцеві точки клінічних досліджень, зменшити кількість невдалих спроб при скринінгу та підтримати прийняття точних регуляторних рішень. Головна мета полягає в тому, щоб призначити правильне лікування правильному пацієнту у відповідний час.
Персоналізована медицина перестає бути лише обіцянкою і стає справжньою інфраструктурою сучасної онкології. Біомаркери трансформувалися з додаткового інструменту відбору у ключовий каркас клінічних випробувань:
- Кошикові, парасолькові та адаптивні дизайни.
- Моніторинг ctDNA.
- Використання мінімальної залишкової хвороби як сурогатної кінцевої точки.
- Мультіомічне профілювання.
Всі ці технології вже сьогодні активно впроваджуються у найсучасніших програмах розробки онкологічних препаратів.
Разом із тим присутні суттєві виклики: стандартизація тестування, логістика збору та транспортування зразків, інтеграція великих обсягів даних, а також питання вартості та доступності технологій. Однак напрям розвитку онкології є очевидним — світ переходить від концепції «лікування за принципом одного розміру» до молекулярно стратифікованої терапії, у якій кожне рішення, починаючи від дизайну дослідження і завершуючи вибором конкретної терапії, базується на біологічному профілі окремого пацієнта. Біомаркери виступають головним рушієм цієї революції.
